食品药品监管总局办公厅关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知

时间: 2014-07-16

 

食品药品监管总局办公厅关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知

食药监办药化管〔2013101

20131029 发布

 

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局,新疆生产建设兵团食品药品监督管理局:

  2013222,原国家食品药品监督管理局发布《关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》(国食药监注〔201338号,以下简称38号文件),为做好相关药品技术转让的后续实施工作,现将有关要求通知如下:

  一、符合38号文件规定情形的药品技术转让,按其要求申报补充申请;38号文件规定情形以外的药品技术转让,仍按《药品技术转让注册管理规定》(国食药监注〔2009518号)的要求申报补充申请。

  二、注射剂等无菌药品的技术转让补充申请应在20141231日前提出,其他类别药品的技术转让补充申请应在20161231日前提出,逾期将不予受理。上述时间限制包括38号文件第一条规定的所有情形。

  三、按38号文件规定提出的药品技术转让申请,相应品种应具备有效药品批准证明文件。提出药品技术转让申请的同时应提出注销原药品批准文号的申请,技术转让申请获得批准后,注销原药品批准文号。

  按38号文件第一条情形(一)、(三)受理的药品技术转让申请,经审评不予批准的,原药品批准文号同时注销。

  四、按38号文件第一条情形(一)、(三)受理的多品种药品技术转让申请,若已有品种获得批准的,其余品种的技术转让申请不得撤回。

  五、按38号文件第一条情形(三)提出的药品技术转让申请,转入方应通过相同剂型的新修订药品GMP认证。

  六、符合38号文件规定情形的转出方药品生产企业获准生产的、与转出药品相关联的药包材可以进行技术转让。药包材技术转让申报和审批的具体要求另文下发。

  七、对技术转让补充申请的审评,应严格按照38号文件要求,重点关注技术转让前后药品质量的一致性,技术转让过程不得涉及国家食品药品监督管理总局审评审批事项内容的变更(如修改药品注册标准、改变影响药品质量的生产工艺等)。

  八、38号文件规定的技术转让申请,其受理审查、审评审批工作时限按照《药品注册管理办法》补充申请规定的时限执行,根据法律法规的规定中止审批或者申请人补充资料所用时间不计算在内。

  九、38号文件规定的药品技术转让补充申请所涉及的所有纸质档案均由负责审评的省级药品监督管理部门负责归档和管理。

  十、国家食品药品监督管理总局根据省级药品监督管理部门的能力和条件逐步进行技术审评授权工作,各省级药品监督管理部门依据授权开展相应技术审评工作。

  十一、省级药品监督管理部门应严格按照38号文件及相关配套文件要求(附件13)开展受理、技术审评及其他相关工作,坚持技术审评标准不降低,确保技术转让品种质量的一致性。国家食品药品监督管理总局负责对相关审评工作进行指导和监督检查。对违反规定、降低审评技术要求的,将通报批评并追究责任。

 

  附件:1.工作流程

     2.申报资料项目及要求

     3.审查审评要点

 

           国家食品药品监督管理总局办公厅                            20131029

  

 

 

 

 

 

 

 

 

附件1

 

工作流程

 

为落实《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》(国食药监注〔201338号,以下简称38号文件)有关要求,现将其涉及的药品技术转让注册申请事项的工作流程明确如下:

申请人应根据38号文件要求,按药品批准文号逐一填写《药品补充申请表》,按照《申报资料项目及要求》的要求向所在地省级药品监督管理部门提交申报资料项目1所规定资料及相应电子文档,省级药品监督管理部门按照《申报资料项目及要求》的要求进行形式审查,符合要求的,予以签收并填写《药品技术转让申请形式审查表》(附表)。

省级药品监督管理部门按照《审查审评要点》的要求对申报资料进行审查,必要时可要求申请人补充资料,并说明理由,审核符合要求的,发给《受理通知书》,不符合要求的,发给不予受理通知书。

药品技术转让补充申请受理后,申请人完成相应技术研究工作,凭《受理通知书》,提出开展后续技术审评工作申请,按照《申报资料项目及要求》的要求向所在地省级药品监督管理部门提交申报资料项目2、项目3等资料及相应电子文档。省级药品监督管理部门按照《申报资料项目及要求》的要求进行审查,符合要求的,予以签收。

省级药品监督管理部门按照相关要求组织开展技术审评、生产现场检查,并进行抽样检验。必要时可要求申请人补充资料,并说明理由。省级药品监督管理部门依据技术审评意见、生产现场检查报告和样品检验结果形成综合审评意见,依据综合意见起草《补充申请批件》/《审批意见通知件》送签件,将药品补充申请表、省局核准意见表、药品技术转让申请形式审查表、受理通知书、技术审评意见、生产现场检查报告、样品检验结果、综合审评意见和送签件电子文档上传总局信息系统,并同时将送签件纸质文件上报国家食品药品监督管理总局,审评符合要求的,发给《补充申请批件》,核发药品批准文号,同时注销原药品批准文号,审评不符合要求的,发给《审批意见通知件》。

 

附表:      省药品技术转让申请形式审查表


附表

 

     省药品技术转让申请形式审查表

 

基本信息

药品通用名称:

剂型:

规格:

批准文号:

执行标准:

药品有效期:

转出方企业名称和生产地址:

转入方企业名称和生产地址:

转出方省局(下拉菜单)

转入方省局(下拉菜单)

特殊管理标记

中药:

中药处方中是否含有以下成份?

1)化学药品   □是   □否

2)毒性饮片   □是   □否

□《医疗用毒性药品管理办法》中收载

□现行中国药典收载

□其他

3)中药提取物 □是   □否

4)其他       □是   □否

化学药品:

(1)       是否为高风险品种 □是   □否

(2)       是否为多组分生化药 □是   □否

(3)       如为注射剂是否采用非终端灭菌

 □是   □否

(4)       如为注射剂是否为

□大容量注射剂  □小容量注射剂

□冻干粉针剂 □粉针剂 □其他

5  如采用终端灭菌,F0值是否小于8

□是   □否

申报类型

□情形一    □情形二    □情形三

情形一或三中涉及转让的批准文号:(由申请表第十三项导入)

情形一或三中涉及撤销的批准文号:(由申请表第十三项导入)

申报资料项目1

1.1药品批准证明性文件及其附件

不需要

备注

药品注册批件/再注册批件(复印件)

 

补充申请批件(复印件)

 

批件所附说明书、标签样稿(复印件)

 

药品标准颁布件、药品标准修订批件(复印件)

 

新药证书(复印件)

 

所有新药证书持有者同意该品种转让的证明(原件)

 

1.2证明性文件

 

1)转出方、转入方药品生产企业《药品生产许可证》及其变更记录页复印件

 

2)按38号文件规定情形三申报的技术转让申请,转入方生产企业应提供新修订《药品生产质量管理规范》相应剂型认证证书复印件。

 

3)转出方向所在地省级药品监督管理部门提出注销技术转让品种药品批准文号的申请

 

4)转出方所在地省级药品监督管理部门核准意见表

 

5)按38号文件规定情形一、情形三申报的技术转让申请,应提供转出方所有品种或所放弃剂型所有品种的清单(包括通用名称、规格、执行标准、批准文号等)

 

6)按38号文件规定情形二申报的技术转让申请,应提供企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系或同属一个集团的查询证明文件

 

7)转出方提供技术转让品种是否涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的说明

 

8)转出方提供拟技术转让品种是否存在其他已申报但尚未完成审评审批补充申请的情况说明

 

1.3药品技术转让合同原件

 

1.4转让前药品基本信息

 

 

1)药品批准处方、生产工艺(制法)、稳定性研究结果

 

2)转出方现行的生产工艺规程、内控标准及检验操作规程、生产设备清单、产品工艺验证资料

 

3)转出方原、辅料的合法来源证明性文件,包括批准证明文件、药品质量标准、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》等复印件及供应商审计材料(如转让原料,提供起始试剂供应商资料和试剂标准),包材供应商资质证明性文件和包材注册证及标准

 

             

 


附件2

 

申报资料项目及要求

 

一、申报资料项目表

 

编号

资料项目

1.管理信息

1.1

药品批准证明性文件及其附件

1.2

证明性文件

1.3

药品技术转让合同

1.4

转让前药品基本信息

2.综述

2.1

立项综述

2.2

药学主要研究信息汇总

3.药学研究

3.1

工艺研究一般要求

3.2

原料药生产工艺研究

3.3

制剂处方及生产工艺研究

3.4

质量研究

3.5

样品的检验报告书

3.6

药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书

3.7

药物稳定性研究

3.8

直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准

二、申报资料说明

(一)管理信息

1.1药品批准证明文件及其附件

药品批准证明性文件及其附件的复印件,包括本品所获得的所有药品批准证明文件,如药品最初批准上市文件、再注册批件、历次补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订件和新药证书等。

附件指上述批件的附件,如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

具有新药证书的品种,提供所有新药证书持有者同意该品种技术转让证明材料的原件。新药证书持有者发生企业名称变更或已注销的,应提供有关工商行政管理部门的证明文件。

1.2证明性文件,包括:

1)转出方、转入方《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。

2)按38号文件规定情形三申报的技术转让申请,转入方生产企业应提供新修订《药品生产质量管理规范》相应剂型认证证书复印件。

3转出方向所在地省级药品监督管理部门提出注销技术转让品种药品批准文号的申请。

4转出方所在地省级药品监督管理部门核准意见。

538号文件规定情形一、情形三申报的技术转让申请,应提供转出方所有品种或所放弃剂型所有品种的清单(包括通用名称、规格、执行标准、批准文号等)。

6)按38号文件规定情形二申报的技术转让申请,应提供企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系或同属一个集团的查询证明文件。

7转出方提供技术转让品种不涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的承诺。

8转出方提供拟技术转让品种是否存在其他已申报但尚未完成审评审批补充申请的情况说明。

1.3药品技术转让合同,应提供转出方与转入方药品生产企业签订的药品技术转让合同原件。

1.4 转让前药品基本信息,包括以下内容:

1技术转让申请情形。

2)药品批准处方、生产工艺(制法)、稳定性研究结果。

3)转出方现行的生产工艺规程、内控标准及检验操作规程、生产设备清单、产品工艺验证资料。

4)转出方原、辅料的合法来源证明性文件,包括批准证明文件、药品质量标准、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》等复印件及供应商审计材料(如转让原料,提供起始试剂供应商资料和试剂标准),包材供应商资质证明性文件和包材注册证及标准。

(二)综述

2.1 立项综述,包括以下内容:

1)技术转让药品的研究背景情况及国内外研究现状 。

2)药品历史沿革(处方、工艺、质量标准、说明书等内容变更情况;上市不良反应监测情况,是否属于正在上市再评价的品种)。

3)近五年内本品生产、销售、临床使用和不良反应情况(包括检索报告)的总结报告。

2.2药学主要研究信息汇总

按照所附“药学主要研究信息汇总要求(原料/制剂/中药)”提供。

(三)药学研究资料

按照《药品技术转让注册管理规定》附件“第二部分生产技术转让”中“5.药学研究资料”相对应内容的要求提供。

三、申报资料提交要求

(一)根据38号文件要求准备申报资料,并按“一、申报资料项目表”的形式整理后提交。整理时,应按照“1.管理信息,2.综述,3.药学研究”分别进行整理,将申报资料整理为相应的文件,若目录对应项目无相关资料,可不提供。

(二)应提供电子申报资料和纸质申报资料,电子申报资料应与纸质资料内容一致。如有特殊情况,请在文件夹中以备注文件说明。电子申报资料的格式为可文字识别的PDF格式,文件名称应与申报资料项目表中的名称一致。

(三)申报资料按照所附《申报资料体例与整理规范》的要求进行整理。申报资料所附的色谱数据和图谱文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(一)》的相关内容准备,建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表,说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的实验内容。

 

附:1. 药学主要研究信息汇总要求(原料药)

    2. 药学主要研究信息汇总要求(制剂)

    3. 药学主要研究信息汇总要求(中药)

4. 申报资料体例和整理规范


1

 

药学主要研究信息汇总要求(原料药)

 

一、基本信息

(一)药品名称

原料药的中英文通用名、化学名

(二)结构

原料药的结构式、分子式、分子量

(三)理化性质

原料药的主要物理和化学性质:性状(如外观、颜色、物理状态),熔点或沸点,比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。

二、生产信息

(一)生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址以及生产场所的地址。

(二)生产工艺和过程控制

1.工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。

2.工艺描述:按反应路线简述各步反应的反应类型(氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等),各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称,终产物的精制方法和粒度控制等;特殊的反应条件(如高温、高压、深冷等)应说明。

3.生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

4.大生产的拟定批量。kgg/批。

(三)物料控制

生产用物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等)的质量控制信息(包括来源、质量标准等)。

(四)关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(五)工艺验证

简述转入方所进行的工艺验证的概况,如时间、批数、规模、验证的参数等。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(六)生产工艺的开发

提供转入方进行的工艺研究与验证数据汇总表,示例如下:

 

工艺研究与验证数据汇总表

 

批号

试制日期

批量

收率

试制目的/样品用途

样品质量

含量

杂质

性状等

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

三、特性鉴定

(一)结构和理化性质

1.结构确证

列出结构确证研究的主要方法(例如元素分析、IRUVNMRMS等)和结果。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

说明结构确证用样品的精制方法、纯度,对照品的来源及纯度。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

2.理化性质

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

多晶型的研究方法和结果:

溶剂化物/或水合物的研究方法和结果:

粒度检查方法和控制要求:

(二)杂质

按下表列明已鉴定的杂质:

 

杂质情况分析

 

杂质名称

杂质结构

杂质来源

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

四、原料药的控制

(一)质量标准 

按下表方式提供终版质量标准(方法不必详细描述,可简述为高效液相色谱(HPLC,或中国药典方法等)。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

外观

 

 

 

溶液的颜色与澄清度

 

 

 

溶液的pH

 

 

 

鉴别

 

 

 

有关物质

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

重金属

 

 

 

硫酸盐

 

 

 

炽灼残渣

 

 

 

粒度分布

 

 

 

晶型

 

 

 

其他

 

 

 

含量

 

 

 

(二)分析方法

列明各色谱方法的色谱条件:有关物质、残留溶剂、含量等。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(三)分析方法的验证

按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果。示例如下:

 

含量测定方法学验证总结

 

项目

验证结果

专属性

 

线性和范围

 

定量限

 

准确度

 

精密度

 

溶液稳定性

 

耐用性

 

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(四)批检验报告

三个连续批次(批号:      )的检验报告,注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(五)质量对比研究

转入方与转出方样品质量对比研究结果。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

五、对照品

药典对照品:说明来源、批号。

自制对照品:简述含量和纯度标定的方法及结果。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

六、包装材料和容器

    项目

包装容器

包材类型

 

包材生产商

 

包材注册证号

 

包材注册证有效期

 

包材质量标准编号

 

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

注:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。

例如,复合膜袋包装组成为:聚酯//聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

七、稳定性

(一)申报转让前稳定性研究的总结

样品情况:(按下表填写)

批号

生产日期

生产地点

批量

包装

试验类型

 

 

 

 

 

例如,加速或长期试验

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


考察条件:(按下表填写)

试验条件

计划取样点

已完成的取样点

 

 

 

 

 

 

 

 

 

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(二)上市后稳定性承诺和稳定性方案

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

拟定贮存条件和有效期:

(三)药品稳定性考察数据

按以下例表简述上述批次样品的研究结果,并与转出方已进行的考察结果进行全面详细的对比,以确定是否一致。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

考察项目

方法及限度(要求)

试验结果

性状

目视观察,应符合质量标准的规定

0  月考察期间,各时间点均符合规定

有关物质

HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%

0  个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法,不少于98.0%

0  个月考察期间,含量变化范围为98.4%(最低值)至99.6%(最大值),未显示出明显的变化趋势

说明: 本表中的信息是基于转入方所拥有的申报资料的抽提,各项内容和数据应与转出方的申报资料和批准信息保持一致。


2

 

药学主要研究信息汇总要求(制剂)

 

一、剂型及产品组成

说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

 

如附带专用溶剂,参照上表格方式列出专用溶剂的处方。

说明产品所使用的包装材料及容器。

(一)制剂研究

简要对与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供转入方与转出方药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果,例如:

1)口服固体制剂的溶出度:样品批号,对照药品批号和生产厂,溶出条件,取样点,比较结果。

2)有关物质:样品批号,对照药品批号和生产厂,测定及计算方法,比较结果。

(二)生产工艺的开发

汇总研发过程中代表性批次的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下:

 

批分析汇总

 

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

包装材料/容器

 

项目

包装容器

配件2

包材类型1

 

 

包材生产商

 

 

包材注册证号

 

 

包材注册证有效期

 

 

包材质量标准编号

 

 

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。

例如,五层共挤膜输液袋,规格为内层:改性乙烯/丙烯聚合物;第二层:聚乙烯;第三层:聚乙烯;第四层:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物;第五层:多酯共聚物。聚丙烯输液瓶,规格为250ml

铝塑泡罩包装,组成为:3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝。

复合膜袋包装,组成为:聚酯//聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

2:表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如:塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。

(三)相容性

简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

二、生产

(一)生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

(二)批处方

以表格的方式列出生产规模产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

 

(三)生产工艺和工艺控制

1.工艺流程图:按单元操作为依据,提供完整、直观和简洁的工艺流程。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

2.工艺描述:按单元操作过程简述工艺(包括包装步骤),明确主要操作流程、工艺参数和范围。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

3.主要的生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

4.大生产的拟定规模:制剂单位/批(口服制剂等)或灌装前的溶液体积/批(溶液剂、注射剂等)。

(四)关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

中间体的质量控制。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(五)工艺验证和评价

  工艺验证方案(编号:  ,版本号:  )和验证报告(编号:   ,版本号:   )和批生产记录(编号:   ,版本号:   )。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

三、原辅料的控制                             

按下表提供相关信息:

成分

生产商

批准文号

质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

四、制剂的质量控制

(—)质量标准

 按下述表格方式提供终版质量标准。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

性状

 

 

 

鉴别

 

 

 

降解产物

 

 

 

溶出度

 

 

 

含量均匀度/装量差异

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

粒度分布

 

 

 

无菌

 

 

 

细菌内毒素

 

 

 

其他

 

 

 

含量

 

 

 

分析方法

列明各色谱方法的色谱条件:降解产物、残留溶剂、含量等。

列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。

分析方法。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(三)分析方法的验证

以表格形式逐项总结验证结果。示例如下:

 

有关物质方法学验证结果

 

项目

验证结果

专属性

辅料干扰情况;已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……

线性和范围

针对已知杂质进行

定量限、检测限

 

准确度

针对已知杂质进行

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

 

耐用性

色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(四)批检验报告

生产的三个连续批次(批号:    )的检验报告注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(五)杂质分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。示例如下:

 

杂质情况分析

 

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

(六)质量对比研究

转入方与转让方产品的质量对比研究结果和图谱。注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

五、对照品

药典对照品:来源、批号。

自制对照品:简述含量和纯度标定的方法及结果。


六、稳定性

(一)稳定性总结

1.试验样品

   

 

 

 

规  格

 

 

 

原料药来源及批号

 

 

 

生产日期

 

 

 

生产地点

 

 

 

批  量

 

 

 

内包装材料

 

 

 

 

2.研究内容

 

常规稳定性考察结果

 

项目

放置条件

已完成的考察时间(计划考察时间)

加速试验

 

 

中间条件试验

 

 

长期试验

 

 

其他试验

 

 

 

 

 

使用中产品稳定性研究结果

 

项目

放置

条件

考察

时间

考察

项目

分析方法及其验证

研究

结果

配伍稳定性

 

 

 

 

 

多剂量包装产品开启后稳定性

 

 

 

 

 

制剂与用药器具的相容性试验

 

 

 

 

 

其他试验

 

 

 

 

 

(二)上市后的稳定性承诺和稳定性方案

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

基于目前稳定性研究结果,拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下:

拟定内包材

 

拟定贮藏条件

 

拟定有效期

 

对说明书中相关内容的提示

 

(三)稳定性数据

按以下例表简述研究结果,注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

 

考察项目

方法及限度(要求)

试验结果

性状

目视观察,应符合质量标准的规定

0至 月考察期间,各时间点均符合规定

降解产物

HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%

0 个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势

溶出度

45min不低于80%

0至 个月考察期间,各时间点均符合规定,未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法,5.0%05.0%

0至 个月考察期间,含量变化范围为99.8%(最低值)至101.2%(最大值),未显示出明显的变化趋势

说明:本表中的信息是基于转入方所拥有的申报资料的抽提,各项内容和数据应与转出方的申报资料和批准信息保持一致。


3

 

药学主要研究信息汇总要求(中药)

 

一、基本信息

(一)药品信息

药品名称、国家标准(说明转让药品现行国家标准的出处,明确标准中的【处方】、【制法】、制成总量及日服生药量等。说明标准是否进行过修订)、剂型及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。明确处方中的药味是否含有濒危药材,处方含有濒危药材的,是否有国家相关部门批准使用的证明。处方中药味为多基原的,应明确所用实际基原。

(二)处方信息

以表格的方式列出转让前后质量标准【处方】项和制剂处方的组成。制剂处方包括制剂成型前的浸膏(结合重量和相对密度表示)、干浸膏(用重量表示)、挥发油、辅料等,如有直接用于制剂的有效成份、有效部位、药粉等,也列入制剂处方,可根据实际情况确定合理的辅料用量范围。转让方及受让方药品制剂处方信息对比表中,应明确制剂成型前浸膏、干浸膏、挥发油等的得量范围。

二、生产工艺研究

(一)原辅料及内包装材料

以表格的方式分别提供转让前后的信息,并简要说明饮片、有效成份、有效部位、提取物、生产过程所用材料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等的一致性情况。

(二)生产工艺

1.工艺流程图

工艺流程图应完整、直观、简洁,其中应涵盖工艺步骤及相应的洁净级别、各物料的加入顺序,指出关键步骤以及生产过程中的主要检验检测的环节。

2.生产工艺过程

以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺(包括包装步骤),明确操作流程、工艺参数和范围,如投料量、浸膏量、成品量。应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数描述各单元操作。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程,并制得符合标准的产品。

3.关键生产工艺的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围、生产中质量控制的方法。关键步骤描述与工艺参数可合并描述,也可分别描述。工艺参数描述可用工艺参数范围或单点控制工艺参数表述。说明转让前后的一致性情况。

4.主要的生产设备

以表格列出主要和特殊设备的型号及技术参数。说明转让前后的一致性情况。

大生产的拟定规模:制剂单位/批(口服制剂等)或灌装前的溶液体积/批(溶液剂、注射剂等)。提供转出方的上市生产批量范围、转入方拟定的大生产批量范围。说明转让前后批量的匹配性。

5.工艺验证和评价

应按质量标准【制法】规定的工艺路线和参数组织生产。对于质量标准【制法】未规定的工艺参数应进行验证。工艺参数的验证应在转出方原定的范围内进行。工艺验证内容包括:批号,批量,设备的选择和评估,工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围,分析方法,抽样方法及计划,工艺步骤的评估,可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。

三、质量研究

(一)质量对比研究

以表格方式列出转出方与转入方各3批样品的质量对比研究数据。结合质量研究情况,分析转出方的质量标准对产品质量的可控性。如转让前后处方工艺、原辅料、检测项目、方法、限度均未发生变更,可不提供分析方法,但需要简要说明转让前后各分析方法的一致性情况。如增加了专属性和定量检测的质量控制指标,以表格列出,逐项说明。

(二)检验报告书

说明与转出方原使用的饮片、有效成份、有效部位、提取物、辅料等的一致性,以及符合质量标准的情况。

以表格列出转入方连续生产的三批样品的检验报告。

(三)对照品

药典对照品:来源、批号。

自制对照品:简述含量和纯度标定的方法及结果。

四、制剂稳定性研究

以表格列出稳定性研究总结,包括转让前后的试验样品及研究内容。列出稳定性数据,并简要比较转让前后的稳定性情况。

基于目前稳定性研究结果,拟定包装材料、贮藏条件和有效期,并简要说明与转让前的一致性或变化情况以及对说明书中相关内容的提示。


4

 

申报资料体例与整理规范

 

为加强药品注册纸质申报资料的规范管理,特制定本规范。当申报资料提交时,纸质申报资料的体例设置必须与电子申报资料相一致。

一、申报资料的体例要求

(一)字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离

1.字体

    中文:宋体           英文:Times New Roman

2.字号

中文:不小于小4号字,表格不小于5号字;申报资料封面加粗4号;申报资料目录小4号,脚注5号字。

英文:不小于12号字。

3.字体       黑色

4.行间距离及页边距离

      行间距离: 单倍。

纵向页面: 左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。

横向页面: 上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。

页眉和页脚:信息在上述页边距内显示,保证文本在打印或装订中不丢失信息。

(二)纸张规格

申报资料使用国际标准A4型(297mm×210mm)规格、纸张重量80g,纸张全套双面或全套单面打印,内容应完整、清楚,不得涂改。

(三) 纸张性能

申报资料文件材料的载体和书写材料应符合耐久性要求。

(四)加盖印章

1.除《药品注册申请表》、相关受理文件及检验机构出具的检验报告外,申报资料应逐个封面加盖申请人印章(多个申请人联合申报的,应加盖所有申请人印章),封面印章应加盖在文字处。

2. 加盖的印章应符合国家有关用章规定,并具法律效力。

二、申报资料的整理要求

(一)申报资料封面

1.申报资料袋封面

档案袋封面注明:申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、申请单位名称。

2.申报资料项目封面

1)每项资料加“封面”,每项资料封面上注明:药品名称、资料项目编号、项目名称、申请机构、联系人姓名、电话、地址。

2)右上角注明资料项目编号,左上角注明注册分类。

3)各项资料之间应当使用明显的区分标志。

(二)申报资料目录

申报资料首页为申报资料项目目录。

(三)申报资料内容

1.总体要求

1)每套资料装入申请表、省级药品监督管理部门的资料签收单、受理通知书、申报资料并应当是相应的原件。

2)复印件应当与原件完全一致,应当由原件复制并保持完整、清晰。

3)申报资料中同一内容(如药品名称、申请人名称、申请人地址等)的填写应前后一致。

4)报送的药品注册申报资料为2套,其中1套为原件。

5)外文资料应翻译成中文。

2.具体要求

1)整理排序

a. 省级药品监督管理部门受理文件(资料签收、受理通知书)

b. 申请表

c. 申报资料(顺序同申报资料目录)

装订成册的文件材料排列文字在前,照片及图谱在后。有译文的外文资料,译文在前,原文在后。

2)编写页号

a.装订成册的文件材料均以有书写内容的页面编写页号。

b.提交的申报资料,分别按照申报资料项目表进行编号。

c.单面书写的文件材料在其正中编写页号;双面书写的文件材料,正面与背面均在其正中编写页号。图样页号编写在标题栏外。

3)整理装订

a.按申报资料项目分类(1.管理信息,2.综述,3.药学研究)顺序,分别打孔装订成册。

b.装订成册的申报资料内不同幅面的文件材料要折叠为统一幅面,破损的要先修复。幅面一般采用国际标准A4型(297mm×210mm)。

c.每册申报资料的厚度不大于300张。

4) 整理装袋

a.申报资料的整理形式按照附件1中的模块分类单独整理装袋,不得合并装袋。

b.当单专业研究申报资料无法装入同一个资料袋时,可用多个资料袋进行分装,并按本专业研究资料目录有序排列,同一资料项目编号的研究资料放置在同一资料袋中,确保每袋资料间完整的逻辑关系。

(四)照片资料的整理

1.将照片与文字说明一起固定在芯页上,芯页的规格为297mm×210mm

2.根据照片的规格、画面和说明的字数确定照片固定位置。 

3.照片必须固定在芯页正面(装订线右侧)

4.装订成册的申报资料内的芯页以30页左右为宜。

(五)补充资料的整理

申请人提交补充资料,应按《补充资料通知》的要求和内容逐项顺序提供,并附提交补充资料说明、《补充资料通知》(原件或复印件)。具体整理要求同申报资料。


附件3

      

审查审评要点

 

各省级药品监督管理部门按照38号文件的规定办理药品技术转让补充申请时,审查审评工作应符合以下要点要求:

一、涉及下列情形之一的药品品种,不得受理其药品技术转让申请:

(一)转出方或转入方相关合法登记失效,不能独立承担民事责任的;
  (二)未获得新药证书所有持有者同意转出的;
  (三)转出方不能提供有效药品批准证明文件(包括未按规定取得药品再注册批件)的;
  (四)麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品的品种;

(五)药品标准为试行标准且未提出转正申请的;

(六)经国家食品药品监督管理总局确认存在安全性问题的品种(参见国食药监办〔2007504号附件中化学药品、中药注射剂高风险品种名单);

(七)技术转让品种涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的;

(八)仅持有新药证书但未取得药品批准文号的。

二、按38号文件规定第一条情形(一)、(三)申请的药品技术转让申请,涉及品种属于本审查要点第一条相关情形的,提出该品种的注销申请后,可受理其他品种的技术转让申请。

三、已获得再注册批准,但转出方现有《药品生产许可证》无相应剂型范围的品种,可按38号文件规定情形一、三申报药品技术转让申请。

四、按38号文件规定情形一、情形三申报的药品技术转让申请,所涉及的药品品种应一次性全部提出技术转让申请并转入一家药品生产企业。

五、转出方省级药品监督管理部门核准转出方企业品种信息时,应重点就下列情况进行核准并按药品批准文号提供书面意见(省局核准意见表见附件):

(一)拟技术转让品种制剂规格、批准文号、执行标准等批准信息的真实性、有效性。

(二)拟技术转让品种是否存在其他已申报但尚未完成审评审批的补充申请。

(三)按38号文件规定情形一、情形三提出的技术转让申请,所涉及的品种是否符合全部及一次性的要求。

六、38号文件规定第一条情形(一)、(三)受理的药品技术转让申请,已有品种获得批准的,转出方省级药品监督管理部门应核减转出方药品生产企业相应生产范围或注销原药品生产许可证。

七、应严格按照38号文件要求开展审评工作,药学研究应当符合《药品注册管理办法》附件1、附件2“药学研究资料”的一般原则,并重点关注技术转让前后药品质量的一致性,技术转让过程不得涉及国家食品药品监督管理总局审评审批事项内容的变更(如修改药品注册标准、改变影响药品质量的生产工艺等)。如需相应变更,应在药品技术转让批准前或批准后申报相应补充申请。

八、省级药品监督管理部门形式审查后填写《药品技术转让申请形式审查表》,完成技术审评、生产现场检查后按照《技术审评意见撰写格式和要求》、《生产现场检查报告撰写要求》撰写《技术审评意见》、《生产现场检查报告》并按照《综合审评意见》模板要求形成《综合审评意见》。

 

附:1.      省局核准意见表

2. 技术审评意见撰写格式和要求

3. 生产现场检查报告撰写要求

4. 综合审评意见


1

 

      省局核准意见表

 

药品通用名称

 

剂型

 

执行标准

 

规格

 

批准文号

 

申请类型

□情形一 □ 情形二 □情形三

转出方企业名称

 

转出方企业生产地址

 

按通知规定情形一、情形三提出的技术转让申请,所涉及的品种是否符合全部及一次性的要求

□ 是        □否

本品已申报但尚未完成审评审批的补充申请情况说明

 

□ 有     □无

 

如有请说明:

转出方省局核准意见

 

备注

 

 

经办:

 

 

日期:

 

审核:

 

 

日期:

 

签发:

 

 

日期:

 

盖章                  

                 

 


2

 

技术审评意见撰写格式和要求

 

 “品种名称”+“(受理号)”+“技术审评意见”+ “申请人名称”

 

一、品种概述

(一)同品种上市背景情况

概述同品种上市情况(包括原研品种)、生产企业、批准文号、质量标准、规格、适应症等。

(二)申报品种注册批准情况

概述申报品种注册批准情况,包括品种名称、剂型、商品名、规格、适应症、批准文号、批准时间、执行标准、药品有效期、新药证书编号以及药品批准证明文件中要求内容的完成情况。

(三)本次申请情况

概述申请时间、申请类别(情形一、情形二、情形三)、申请内容,及申请人药品生产许可证和药品GMP证书情况。

(四)概述本品近5年生产、销售、临床使用及不良反应情况。

二、药学研究资料审评

概述本注册申请审评经过(审评时间、发补时间、收到补充资料时间,简要介绍补充资料和结果)。

(一)处方研究资料评价

1.概述转让前后处方对比情况,评价处方的一致性;

2.概述转让前后原辅材料来源、质量标准、检验情况,评价原辅材料重要理化指标及标准的一致性。

(二)生产工艺研究资料评价

1.概述转入方的工艺、生产主要设备、关键工艺参数、生产过程(原料药还需关注起始物料及质量控制;中药需关注中药材基源、产地及质量控制)、生产中质量控制方法及生产规模的情况,评价转让前后生产工艺的一致性和匹配性;

2.概述工艺验证方案及验证报告的情况,评价工艺验证的合理性和完整性。

(三)质量研究资料评价

概述转让前后质量标准项目、检查方法及限度的情况及关键项目检查方法的验证,评价转让前后的质量一致性;

概述参比药品的信息、质量对比结果并进行评价。

(四)稳定性研究资料评价

概述稳定性研究情况,按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》等指导原则进行评价,并确定有效期。

(五)直接接触药品的包装材料及容器选择依据和评价

概述转让前后的直接接触药品的包装材料及容器的情况,评价转让前后的一致性。

三、药学综合评价

概述品种情况,对制剂处方研究、生产工艺研究、质量研究、稳定性研究及直接接触药品的包装材料及容器选择依据进行评价,重点对转让前后的一致性情况进行综合评价。

四、技术审评结论

(一)对于审评通过的品种

经审评,本品符合药品审评的有关规定,技术审评通过。以下情况需特别注明:

1.如执行标准为中国药典,应注明版本。

2.如未完成原批件中需要完成的工作,应在本次批件中注明。

3.注明质量标准(中药、化学药品)的变更情况。

(二)对于审评不通过的品种

经审评,本品不符合药品审评的有关规定,技术审评不通过。概述理由。


3

 

生产现场检查报告撰写要求

 

38号文件规定申报的药品技术转让补充申请,其生产现场检查报告应符合以下要求:

一、按照《药品注册现场核查管理规定》所附《药品注册生产现场检查报告》表格填写。

二、《药品注册生产现场检查报告》表中“检查结果项”应包括以下内容:

(一)检查情况概述

简述检查依据、检查派出机构和人员名单、检查时间、检查内容和检查过程,生产批次批量。

(二)企业车间基本情况

主要包括药品生产许可证基本信息、厂房(车间)位置、药品GMP认证证书情况、生产线(品种,包括可能共线生产的品种)情况。

(三)检查具体情况

1.机构和人员

主要包括组织机构、生产和质量管理关键岗位人员的资质、健康档案、培训档案及相关制度规定、本品相关生产和质量管理人员接受相关法律法规、工艺规程的培训和考核情况。现有机构、人员与质量体系是否满足该品种生产的要求。

2.厂房与设施、设备

生产厂房、关键设施设备(包括设备编号、型号、IQ/OQ/PQ情况及生产能力)与本品生产的匹配情况,设备使用、清洁和维护记录、清洁验证。确认是否有对新增本品后与其他品种共线生产的安全性风险评估(有效防止交叉污染控制措施)。

3.原辅料和包装材料

所用原辅料、包装材料来源是否合法,物料的购入、接收、储存、发放、使用是否得到有效控制,供应商审计情况,物料平衡情况。

4.样品批量生产过程

产品工艺规程、连续三批产品工艺验证、动态生产检查批次样品的生产情况(包括批记录、批量、偏差的处置和报告情况)是否与注册申请申报资料一致。

5.质量控制实验室

检验人员、仪器设备、标准物质等是否满足本品质量控制要求。质量标准(原辅料、包材、中间体、成品)、检验方法学验证、检验标准操作规程、取样、留样、稳定性考察及结果等是否符合要求。

()检查组意见

检查组综合检查情况形成检查意见,主要包括以下内容:

1.转入方药品生产企业是否具备相应技术转让品种的生产条件。

2. 生产工艺是否与注册申报资料一致;生产工艺是否可行(真实性、工艺可行性及一致性存在问题的,应概要说明缺陷情况及严重程度;对于企业不配合而不能获得企业签字盖章的情况,可仅由检查组/和观察员签名)。

三、其他情况

1.检查过程中如发现企业存在违反法律法规的情况、存在的争议、证据确凿但企业不愿意配合签字盖公章、企业已完成或提出的现场整改措施、以及检查组认为需要说明但不能列入上述各部分的情况,应具体说明

2.检查中发现的不影响本次检查结果的其他情况。如企业名称变更但实际生产地址未变、申请表填写错误等情况;应附加盖企业公章的情况说明及相关证明文件。


4

 

综合审评意见

 

受 理 号

 

药品名称

 

   

 

批准文号

 

执行标准

 

药品有效期

 

转让类型

□情形一□情形二□情形三

申请受理日期

 

批准受理日期

 

提出开展技术审评日期

 

转出方企业名称

 

转出方企业生产地址

 

转入方企业名称

 

转入方企业生产地址

 

一、品种概述

(一)同品种上市背景情况

概述同品种上市情况(包括原研品种)、生产企业、批准文号、质量标准、规格、适应症等。

(二)申报品种注册批准情况

概述申报品种注册批准情况,包括品种名称、剂型、商品名、规格、适应症、批准文号、批准时间、执行标准、药品有效期、新药证书编号以及药品批准证明文件中要求内容的完成情况。

(三)本次申请情况

概述该技术转让申请受理申请时间、受理通知书批准时间、提出开展技术审评时间、申请类别(情形一、情形二、情形三)、申请内容,及申请人生产许可证和药品GMP证书情况。

(四)概述本品近5年生产、销售、临床使用及不良反应情况

二、技术审评、生产现场检查及样品检验结果

(一)技术审评

概述品种情况,对制剂处方研究、生产工艺研究、质量研究、稳定性研究及直接接触药品的包装材料及容器选择依据进行评价,重点对转让前后的一致性情况进行综合评价。技术审评结论情况

(二)生产现场检查

生产现场检查报告情况:生产现场与申报资料一致性情况。

综合判断:现场检查结论情况。

(三)样品检验

现场抽取三批样品(XXX1XXX2XXX3)送XXX省药品检验所检验结果符合所附的质量标准规定。

三、处理建议

(一)对于批准的品种

经审查,本品符合药品审批的有关规定,同意XXX公司(生产地址:XXXXXX品种技术转让至XXX公司(生产地址:XXX),质量标准执行XXX、药品有效期为XXX,说明书和包装标签作相应修订。以下情况需特别注明:

1.如执行标准为中国药典,应注明版本。

2.如未完成原批件中需要完成的工作,应在本次批件中注明。

3.注明质量标准(中药、化药)的变更情况。

(二)对于不批准的品种:

经审查,本品符合药品审批的有关规定,不批准本品技术转让。概述理由。

 

 

备注

 

签发:

 

            

审核:

 

     

经办: